Tom Hardy kehrt als tödlicher Beschützer Venom, einer der größten und komplexesten Charaktere von MARVEL, auf die große Leinwand zurück. Eddie Brock (Tom Hardy) lebt nun schon seit einiger Zeit mit dem außerirdischen Parasiten Venom in seinem Körper und die beiden haben sich mehr oder weniger miteinander arrangiert. Auf der Suche nach seiner nächsten großen Story gelingt es dem Journalisten Edd..

Michael Bryce (Ryan Reynolds) hat sich von seinem Job als Personenschützer verabschiedet. Die vergangenen Ereignisse haben dem zähen Kerl ordentlich zugesetzt. Auf der Couch seiner Therapeutin jammert er sein Leid. Auf Anraten der Expertin nimmt sich Bryce eine ausgedehnte Auszeit, um seine Mitte wieder ins Lot zu bringen. Fern von allem, was er kennt und ihn an Darius Kincaid (Samuel L. Jackson) erinnert, will er in einem traumhaften Freizeitressort entspannen. Die Ruhe währt nicht lange, als Sonia Kincaid (Salma Hayek) auftaucht und Bryce eher unfreiwillig in eine neue Mission zieht. Um Darius aus den Händen der Mafia und des wahnsinnigen Schurken Aristoteles Papadopolous (Antonio Banderas) zu befreien, benötigt sie die Hilfe des ehemaligen Bodyguards. Ehe sich Michael versieht, steckt er in einer halsbrecherischen Verfolgungsjagd um die Welt.